细菌感染微环境响应性高分子材料用于细菌感染性疾病的治疗

王迎军^1,2,3,4，黄雪连^1,2，陈军建^2,3，梁阳彬^1,2，熊梦华^1,2,3

1. 华南理工大学生物医学科学与工程学院广东省生物医学工程重点实验室广州国际校区2. 华南理工大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心人体组织功能重建省部共建协同创新中心3. 华南理工大学生物医用材料与工程教育部重点实验室4. 广东省生物医学工程重点实验室

摘 要：自从1928年青霉素被发现以来,抗生素的使用极大降低了细菌感染性疾病的发病率和死亡率,拯救了数千万的生命。然而,随着抗生素的广泛使用及滥用,抗生素耐药问题已成为全球性公共卫生安全问题。此外,传统给药模式下的抗生素疗法存在多种问题:抗生素给药后被快速代谢从体内排出,只有少部分药物到达感染部位,生物利用率低,使得临床中往往需要大剂量给药、长周期治疗,这导致显著毒副作用;抗生素对生物膜内细菌治疗效果差,难以在胞内富集,且难以杀伤胞内存活细菌,导致慢性感染和复发性感染。针对传统抗生素给药模式存在的问题,利用纳米技术递送抗生素显示出很好的应用前景。纳米颗粒可以改善难溶药物的溶解性,改善抗生素的代谢动力学和组织分布,克服组织和细胞屏障。随着纳米药物输送体系研究的不断深入,研究者们利用细菌感染后微环境中致病因子(如磷酸酶、磷脂酶、蛋白酶、毒素等)致病因子表达显著增高、pH值下降呈微酸性、局部温度上升等,设计刺激响应性高分子纳米材料,用于抗生素的递送。该策略使药物选择性在细菌感染部位释放,显著改善药物生物利用率,提高药物对生物膜相关感染、胞内感染等感染性疾病的治疗效果,并降低药物的毒副作用。然而,纳米颗粒递送抗生素对耐药细菌特别是多重耐药菌感染性疾病的治疗仍存在很大的局限性。针对抗生素的耐药问题,抗菌肽及其类似物由于具有广谱抗菌活性及低致耐药性而受到广泛关注。然而,这类抗菌剂具有强细胞毒性,限制了其临床应用。研究者利用上述细菌感染微环境,设计对酸性环境或细菌酶响应的抗菌高分子材料,使其在正常组织中呈现低细胞毒性,而在细菌感染环境下被活化或者暴露出抗菌肽,从而高效杀伤耐药细菌。本文介绍了传统抗生素疗法存在的问题,总结了近10年来感染微环境响应性高分子纳米颗粒作为抗生素递送载体、感染微环境响应性的抗菌高分子的设计及在细菌感染性疾病治疗中的应用,并展望感染微环境响应性高分子材料的发展趋势及前景。

关键词：细菌感染;微环境;响应性;纳米颗粒;抗菌高分子;耐药菌;抗生素;